Patogenez

ERD(gastroözofagealreflü hastalığı)Patogenezi birçok patofizyolojik mekanizmaların etkileşmesinden oluşan bir bilmece gibidir. Geçici alt ozofagus sfinkteri (LES) gevşemeleri ve/veya azalmış bazal LES basıncı ile belirtilen LES yetersizliğinin yanı sıra «GERD'in patogenezinde diğer mekanizmalarında rolü olduğu düşünülür. Bunlar, bozulmuş ozofagus klirensine sebep olan ozofagus motilitesindeki bozukluklar, hiatal fıtık gibi anatomik anormallikler, gastrik asit hipersekresyonu, safra asitlerinin duodenogastroö-zofagel reflüsü, gastrik boşalmada gecikme, salivasyon bozukluğu ve ozofagus mukozasında resistans bozukluğudur (Şekil-1).

Şekil-1: Antireflü bariyerinin mekanik modeli.

LES yetersizliği
Gatroözofageal reflü episodu sadece gastroözofageal antireflü bariyerinin bozulması sonucu oluşabilir. Bu yüzden LES yetersizliği GERD patogenezinde önemli rol oynar.LES yetersizliği düşük bazal LES basıncı sonucu olabilir, ayrıca geçici LES relaksasyon-ları sonucu da gelişebilir.

Düşük Bazal LES Basıncı
Uzun yıllardır anormal düşük bazal LES basıncı GERD'in ana sebebi olarak kabul edilmiştir.Bazal LES basıncının yokluğu serbest reflü episodlarına sebep olarak hastalarda önemli bir mekanizmayı oluşturur:ciddi reflü özofajiti olan hastaların %23'ünde reflü episodları serbest reflü nedeniyle oluşmuş, diğer bir çalışmada ise düşük bazal LES basıncına(<10mmHg) sahip olan hastaların yüzdesi reflü özofajitinin ciddiyeti arttıkça artmıştır (özofajitsiz GERD hastalarında %3 iken ciddi özofajitli hastalarda %30'a yükselmiştir).Diğer yandan GERD hastalarının çoğunda istirahat LES tonusu normal ve LES basıncı 5-10 mmHg (genelde anormal düşük kabul edilir) olup reflüyü önlemek için yetersizdir.Bu nedenle düşük bazal LES basıncı ciddi GERD hastalarının sadece bir alt grubundaki reflü mekanizmasında önemli bir rolü var gibi görülmektedir.

Geçici LES Relaksasyonu
Geçici LES relaksasyonu (GLESR) yutmaya bağlı olmaksızın LES'in intermittan relaksasyonu hem normal kişilerde hemde GERD hastalarında reflünün altında yatan en önemli mekanizmadır.Daha az ciddiyetle GERD hastalarında, genelde özofajiti olmayanlarda reflü hemen hemen sadece GLESR sırasında olur.GLESR sıklığı gastrik distansi-yonla artar, bu da yutulan havanın çıkarılmasına izin verir; bu tetiklenmiş GLESR'iar yemeklerden sonra reflünün artmasının açıklayıcı sebepleridir. Diğer yandan GLESR'ler sırt üstü yatar pozisyonda hemen hemen tamamiyle suprese olur ve uyarmadan geçirilen stabil bir uykuda da oluşmaz.Sırt üstü pozisyonda artan reflü ve noktürnal reflü, ciddi GERD ve özofajit gelişmesi ile ilgili olduğu için, GLESR'ler ciddi GERD formlarının patogenezinde küçük fakat önemli rol oynar.Bu gözlem ile uyumlu olarak, GLESR'a bağlı reflü episodlarının oranı GERD ciddiyeti ile ters orantılı olarak ilgilidir.GLESR'ler muhtemelen vagal refleks mekanizmaları ile meydana gelirler ve sağlıklı kişilerde sıklığı düşük bazal LES basıncına rağmen atropinle azaltılarak reflü olayları en aza indirgenebilir.

Bozulmuş ozofagus klirensi
Ozofagus klirens mekanizmaları reflü materyali ile ozofagus mukozası arasındaki kontakt süresinin,bu yüzden de reflü sonrası oluşan hasarın derecesinin belirlenmesinde önemli belirleyicilerdir.Ozofagus klirensi iki aşamada oluşur; peristaltizm ile reflü olan asit özofagusdan uzaklaştırılır, geride kalan asit yutulan tükürük ile nötralize edilir. Esas mekanizma primer peristaltizm olup, sekonder peristaltizm küçük fakat önemli bir rol oynar (özellikle supin pozisyonda ve uyurken).Ciddi özofajiti ve darlığı olan hastalarda peristaltik disfonksiyon ve primer peristaltizm yetersizliği yaygındır, bu da volüm klirensinde bir bozukluk oluşmasına yol açar. Peristaltik disfonksiyon prevalansı hafif özofajitte %25 iken ağır özofajitte %48'lere çıkmaktadır. Buna ek olarak GERD'Iİ hastalarda özellikle orta özofagusta aynı zamanlı kontraksiyonlar oluşur. Ancak Timmer ve arkadaşları düşük dereceli özofajiti olan hastalarda ozofagus motilitesinde sadece ufak tefek anormallikler saptamışlar ve bu hastalarda bozulmuş peristaltizmin majör bir problem olmadığına karar vermişlerdir. Bazı çalışmalarda GERD'de azalmış ozofagus kont-raksiyon amplitüdleri bulunurken, bazılarında GERD hastaları ile kontrol grubu arasında herhangi bir kontraksiyon farkı bulunmamıştır. GERD'de görülen motilite bozuklukları muhtemelen özofagusun kolinerjik uyarım inervasyonundaki bir bozukluktan kaynaklanmaktadır.Esasen GERD hastalarında yüksek oranda parasempatik sinir disfonksiyonu olup, bu durum gecikmiş ozofagus geçiş zamanına neden olmaktadır.

Hiatal fıtık
GERD ile hiatal fıtık arasındaki ilişki tartışmalıdır.Birçok çalışmada GERD'Iİ hastalarda artmış hiatal fıtık prevalansı gösterilmiştir.Özellikle yutmalar arasında fıtıkların boyutunda azalma olmayanlarda ozofagus boşalmasında bozukluk olmaktadır.Bu da asit klirens zamanının uzamasına yol açar.Altta yatan mekanizma gastroözofageal bileşkenin kapanmasındaki bozukluk olup bu da distal ozofagus çevresindeki intraabdominal basınç kaybı ve diyafragma kruslarının valv fonksiyonlarının bozulmasına bağlıdır. Mittal ve arkadaşları yutma sırasında asit reflünün fıtık kesesinde biriktiğini bununda uzamış ozofagus asit klirensi zamanına yol açtığını göstermişlerdir. Diğer yandan hiatal fıtıklı hastaların çoğu asemptomatik olup GERD semptomları yoktur ve bu hastaların sadece 1/3'ünde özofajit vardır.

Gecikmiş gastrik boşalma
Bu durumun GERD patogenezindeki rolü tartışmalıdır.Bir teoriye göre midede gecikmiş boşalma, proksimal mide distansiyonu ile olmakta ve bu durum GLESR'lerin frekansını artırmaktadır.Ayrıca artmış olan intragastrik volüm sonucu gastroözofageal basınç farkı da artmaktadır.Ancak yapılan bazı çalışmaların sonuçları bu bulgular ile karşıt yönde olduğundan bu durum tartışmalıdır.Shay ve arkadaşları yaptıkları çalışmada boşalma ile GERD derecesi arasında bir ilişki saptayamamışlardır.Bazı hastalarda ise gastrik boşalma zamanında hızlanma bulunmuştur.Gecikmiş boşalma tedaviye yanıtta bir prognostik değer taşıyabilir: medikal tedaviye dirençli hastalarda tedaviye yanıt verenlere oranla daha fazla gecikmiş gastrik boşalma vardır.Ek olarak fundoplikasyonun yetersizliği sıvı ve katı gıdalara karşı mide boşalmasındaki gecikmeyi ortaya çıkarmaktadır.

Gastrik hipersekresyon
Gastrik asit, reflü sırasında özofagusu en çok hasara uğratan faktördür.Gastrik asit sekresyon inhibitörleri GERD tedavisinde anahtar rol oynar.Özofajit, Zollinger -Ellison sendromunda sık bir bulgu olduğundan, GERD'de gastrik asit hipersekres-yonunun patogenetik önemi olabilir.Gerçekte GERD hastalarının önemli bir bölümünde özellikle Barrett ozofagusda bazal asit salgılanımı artar ve hipersekresyon standart dozda asit baskılayıcı tedaviye direnç gösterir.Diğer yandan GERD hastalarının çoğunda gastrik asit salgılanımı normaldir.Hirschovvitz özofajitli yada hastalıksız olan bireylerde bazal yada sitimule edilmiş gastrik asit salgılanımı arasında bir fark bulamamış ve bu durumun özofajitin ağırlığı ile arasında bir ilişki kuramamıştır.Bu nedenle GERD patogenezinde hipersekresyonun minör bir rolü olduğu söylenmektedir.

Safra asit reflüsü
Safra asidleri özofajit etiyolojisi ile ilgili görülür, özellikle Barrett özofagus ile ilişkili olup, özofagus aspirelerinde safra asitlerinin belirgin artışı ile karşılaşılır. Buna rağmen yapılan çalışmalarda GERD'Iİ hastalarda aspirasyon materyallerinde safra asidlerine rastlanmamıştır. Bundan başka duodenogastroözofageal reflü sıklığı (spektrofotometrik tetkikle ölçülerek) reflünün ciddiyetiyle birlikte artmasına rağmen omeprazol ile asit baskılayıcı tedavi bu tip reflüyü tamamen kaldırmıştır. Asit reflü Barrett özofagusun oluşmasında primer faktördür ancak safra reflüsü nadiren asit reflüye eş bir paralellik göstermektedir. Bu nedenle safra asidlerinin eğer GERD oluşumunda bir katkısı varsa sinerjistiktir.

Ozofagus mukozasının rezistansı
Epitel yenilenmesi, mekanik ve kimyasal hasarlar sonrası ozofagus mukozasının savunması için önemlidir. Ozofagus aspirasyon materyalinde mevcut epidermal büyüme faktörü ( EBF ) reseptörleri ve insan tükürüğündeki yüksek EBF konsantrasyonları, EBF'nün özofagusun yenilenmesindeki rolünü göstermektedir. Sağlıklı kontrol gruplarında asit perfüzyonu sonucunda tükürükte EBF salgılanımı artmaktadır, ancak bu durum özofajitli hastalarda belirgin olarak bozulmuştur. EBF reseptörleri iltihaplı ozofagus mukozasında artarken özofajitte azalmaktadır. Bu durum lokal olarak EBF'nün üretiminin özofajitte azalmasına bağlanmıştır. Bunun yanında özofajite sekonder olarak mukozal EBF depolarının azalması da olabilmektedir.

Salivasyon
Tükürük, peristaltizm ile reflünün uzaklaştırılması sonucunda kalan asidin nötra-lize edilmesinde görev almaktadır. Tükürüğün aspirasyonu sonucu asit klirensi tam yapılamamaktadır. Bu yüzden yetersiz tükürük salgılanımı GERD patogenezinde önem arzetmektedir. Diğer yandan reflüsü olanlarda ve olmayan kontrol grubunda hem bazal hemde uyarılmış sekresyon açısından bir fark bulunmamıştır. Bu yüzden bozulmuş sali-vasyonun GERD patogenezinde çok önemli bir faktör olmadığı düşünülmektedir.